Nature：肆虐全球的“奧密克戎”到底怎麼來的？

新智元報道

編輯：David

【新智元導讀】目前肆虐全球的新冠奧密克戎變種，到底是哪裡來的？目前科學家提出了三種假說：基因突變、慢性感染、其他動物傳入。

目前，新冠Omicron變種後已經在全球飛速傳播，而距離其首次發現還不到兩個月。科學家們在對病毒進行密切追蹤的同時，仍然對一個關鍵問題感到困惑：

Omicron 是從哪裡來的？

Omicron 與早期的變種（如 Alpha 和 Delta）如此不同，以至於進化病毒學家估計其最接近的已知遺傳祖先可能可以追溯到一年多前，即 2020 年年中之後的某個時間。

南非開普敦大學的計算生物學家達倫·馬丁說：「它是突然出現的。」

南非約翰內斯堡，首次發現 Omicron 病例的地方附近。圖片來源：Kim Ludbrook/EPA-EFE/Shutterstock

Omicron 的起源問題不僅僅是在學術上很重要。位於加拿大薩斯喀徹溫大學疫苗和傳染病組織的病毒學家安吉拉·拉斯穆森說，弄清楚這種高度傳染性變體是在什麼條件下出現的，可能有助於科學家瞭解新變體出現的風險，並建議採取措施將其最小化。

世界衛生組織最近成立的新型病原體起源科學諮詢小組 (SAGO) 在 1 月份開會討論 Omicron 的起源。SAGO 主席、南非比勒陀利亞大學醫學病毒學家 Marietjie Venter 表示，該組織預計將在 2 月初發布一份報告。

在該報告發布之前，科學家們正在研究三種可能的理論。可能是錯過了一系列最終導Omicron 的突變。或者，作為長期感染的一部分，這種變異可能在一個人身上進化出突變。或者，它可能在其他動物宿主中出現，例如老鼠或大鼠。

瑞士巴塞爾大學的計算生物學家 Richard Neher 表示，無論研究人員傾向於哪種觀點，也是出於直覺，而不是任何有原則的論點。

假說一：「地獄般」瘋狂的基因突變

研究人員一致認為 Omicron 是最近才出現的。

它於 2021 年 11 月上旬在南非和波札那首次被發現；此後，於 11 月 1 日至 3 日在英格蘭、11 月 2 日在南非、奈及利亞和美國發現了較早的個體樣本。經過分析，發現它的出現時間早於去年 9 月底或 10 月初左右。

Omicron 在從各個地區上傳到資料庫的基因組中的流行率的折線圖。

來源：GISAID

但由於約翰內斯堡是非洲大陸最大機場的所在地，實際上奧密克戎可能起源在世界任何地方——只是在南非被發現，Tulio de Oliveira 說，他是一名生物資訊學家，領導了南非追蹤包括 Omicron 在內的病毒變種的努力。

一名身穿防護服的技術人員在研究 omicron SARS-CoV-2 變體的實驗室工作。

德班誇祖魯-納塔爾大學 Tulio de Oliveira 實驗室的博士生 Upasana Ramphal，他的團隊一直在努力追蹤南部非洲的 Omicron 和其他變體。圖片來源：Joao Silva/NYT/Redux/eyevine

Omicron 的突出之處在於突變點位明顯較多。與原始 SARS-CoV-2 病毒相比，該變體具有 50 多個突變，其中約 30 種會導致刺突蛋白中的氨基酸發生變化，病毒利用該蛋白附著並與細胞融合。以前的病毒變體中，這種突變不超過十個。

「這是一種地獄般的突變。」Neher 說。

圖為 SARS-CoV-2 冠狀病毒的刺突蛋白 S1 隨時間變化的突變數量

來源：Nextstrain

與之前發現的變體相比，Omicron 對 ACE2 的控制力更強，可以更好地避開由接種過疫苗或感染過早期變種的人產生的病毒阻斷「中和」抗體。

而且，刺突蛋白的其他變化似乎改變了 Omicron 進入細胞的方式：它似乎不太擅長直接與細胞膜融合，而是傾向於在被內體吞沒後進入細胞。

Omicron 的另一個奇怪特徵是，從基因組的角度來看，它由三個不同的亞譜系（稱為 BA.1、BA.2 和 BA.3）組成，它們似乎都是在同一時間出現的。這意味著 Omicron 有時間在科學家注意到之前進行多樣化的突變。

德爾塔毒株與奧密克戎毒株刺突蛋白突變對比圖

儘管研究人員已向 GISAID 基因組資料庫提交了近 750 萬個 SARS-CoV-2 序列，但尚未對來自全球 COVID-19 患者的數億個病毒基因組進行測序。

目前，南非對其已知 COVID-19 病例的不到 1% 進行了測序，而從坦尚尼亞到辛巴威和莫三比克的許多鄰近國家向 GISAID 提交的序列不到 1,000 個。

不同地區報告的 COVID-19 病例百分比進行測序的基因組百分比

資料來源：GISAID

馬丁說，研究人員需要對這些國家的 SARS-CoV-2 基因組進行測序，以更好地瞭解未觀察到的進化的可能性。他說，有可能 Omicron 的三個亞譜系分別從測序能力有限的地區抵達南非。

賓夕法尼亞州費城坦普爾大學的計算進化生物學家謝爾蓋龐德說：“這不是 19 世紀，在那裡你需要六個月的時間乘帆船從一個點到另一個點。”

假說二：人類的慢性感染

第二種理論是人類的慢性感染，充當了奧密克戎的「孵化器」。

在慢性感染的患者體內人，病毒可以繁殖數週或數月，並會出現不同型別的突變，來躲避人體的免疫系統。Pond 說，慢性感染使病毒有機會與免疫系統玩貓捉老鼠的遊戲，他認為這是 Omicron 出現的一個合理假設。

在免疫系統受損的人群中已經觀察到此類慢性感染。例如，2020 年 12 月的一份病例報告描述了一名 45 歲的男性的持續感染。在宿主體內近五個月的時間裡，SARS-CoV-2 在其刺突蛋白中累計出現了近十二個氨基酸的變化。

一些研究人員認為，正是這種在宿主體內的長期存在，給了病毒更合適的進化條件，可能是Omicron的重要催生因素之一。

「病毒必須改變才能繼續存在，」瑞典卡羅林斯卡研究所的跨學科病毒學家 Ben Murrell 說。Omicron 的許多突變集中的受體結合域，很容易成為抗體的目標，在長期感染中，必須要改變自身才能存活。

Omicron 流行期間，身穿防護服的衛生工作者站在香港被封鎖的建築物外

來源：Louise Delmotte/AFP/Getty

但迄今為止研究的慢性感染個體的病毒中，沒有一個具有在 Omicron 中觀察到的突變規模。拉斯穆森說，要實現這一點，就需要長時間的高病毒複製率，這可能會使患者非常不適。

使情況更加複雜的是，Omicron 的特性可能源於突變的組合。例如，根據細胞研究，在 Omicron 中發現的兩個突變——N501Y 和 Q498R——將一個變體與 ACE2 蛋白結合的能力提高了近 20 倍。

Martin等人的初步研究表明，Omicron 中的十幾個罕見突變形成了三個獨立的叢集，可以協同工作，以彌補彼此的負面影響。

如果是這種情況，則意味著病毒必須在人體內充分複製，才能探索突變組合的影響——這比逐個取樣可能的突變空間需要更長的時間。

還有一種可能是，Omicron的產生涉及多個慢性感染患者者，或者產生Omicron之前的病毒來自慢性感染患者，然後在普通人群體內中存活了一段時間才被發現。「目前，還有很多懸而未決的問題」拉斯穆森說。

要證明這一理論幾乎是不可能的，因為研究人員需要非常幸運，才能找到可能引發 Omicron 出現的特定個人或群體。不過，Neher 說，對 SARS-CoV-2 在慢性感染中的變化進行更全面的研究，將有助於確定Omicron的可能範圍。

假說三：罪魁禍首是老鼠？

另一種可能，就是Omicron可能根本不是來自於人。

SARS-CoV-2 是一種混雜病毒：目前已經傳播到野豹、動物園的鬣狗和河馬，以及寵物雪貂和倉鼠身上。Omicron 或許能夠在更廣泛的動物之間傳播。研究發現，與早期的病毒變體不同，Omicron 的刺突蛋白可以與火雞、雞和小鼠的 ACE2 蛋白結合。

一項研究發現，N501Y-Q498R 突變組合允許變體與大鼠 ACE2 緊密結合。在實驗室實驗中，在適應齧齒動物的 SARS-CoV-2 病毒中發現了 Omicron 的其他幾種突變。

這樣來看，SARS-CoV-2 有可能獲得了突變，能夠從人傳播到老鼠身上——從病人跳到老鼠身上，然後在動物種群中傳播並進化成 Omicron。

受感染的老鼠後來可能與人接觸，從而引發了 Omicron 的出現。Omicron 的三個亞系非常不同，根據這一理論，每個亞系都代表了從動物到人類的單獨跳躍傳播。

馬丁說，有些動物的感染期遠比人類更長，這讓 SARS-CoV-2 獲得了更廣泛的多重突變的空間，併產生了大量無人知曉的「病毒幽靈」。這種「反向傳播」理論有一定可信度。他說，使病毒更好地在動物宿主中傳播的變化，並不一定會影響其感染人類的能力。

這種假說也可以解釋，為什麼 Omicron 中的一些突變以前在人類中很少見。

Omicron起源可能永遠找不到

如前文所講，目前，這三種關於 Omicron 起源的說法都只是科學家的假說。

病毒有很多機會在人與人之間傳播。儘管在齧齒動物身上發現了一些 Omicron 的突變，但這並不意味著這些突變就沒有發生在人類身上，可能只是我們沒有發現。